重症行者翻译组梁艳译
介绍
血管舒张性休克是ICU患者中最常见的循环休克类形。脓毒症是其主要病因，但引起血管舒张性休克的其它原因还有：术后血管麻痹、过敏反应、脊髓损伤(如：神经源性休克)，急性胰腺炎引起的全身炎症反应，全身和神经轴麻醉剂引起的直接血管舒张。血管舒张性休克是一种急症，需要及时诊断和治疗。无论是何种病因，血管舒张性休克的特点都是全身血管阻力降低和低血压，需要液体复苏和给予升压药物来恢复血管张力。如果不进行治疗，组织灌注压力会受到影响，导致细胞不能充分用氧，进而转化为无氧代谢、多器官衰竭和死亡。在过的十多年中，去甲肾上腺素一直被推荐作为一线血管升压药，而对于二线血管升压药的选择和用药时机，相关的指南也是比较模糊，导致床边ICU医师在工作实践中存在相当大的差异。在此，我们对影响血管升压药选择和用药时机的因素进行了回顾，对血管舒张性休克的经典治疗模式进行挑战。
平衡的血管升压药方法
对于液体无反应的难治性血管舒张性休克的经典治疗方法是应用儿茶酚胺类血管升压药，并逐步滴定剂量，以达到目标平均动脉压（MAP）。这种逐步推进的方法，通常包括启用去甲肾上腺素，随后增加剂量，通常达到毒性水平，等到出现了相对的儿茶酚胺难治状态，然后再转向考虑使用另一种血管升压药。这种策略，延迟了恢复组织灌注压的时间，最终导致多器官衰竭的进展，反过来，随着器官衰竭数量的增加，死亡率也相应增加。难治性血管舒张性休克是治疗失败的终点，临床特征是持续低MAP，尽管不断增加单一或多种血管升压药物的剂量。这种状态是一系列复杂的生理改变的分子组合，包括但不限于微循环流量改变、膜超极化、细胞松弛和血管反应性改变(图.1)。
图1.导致难治性血管舒张性休克的致病机制。ATP三磷酸腺苷，cGMP环磷酸鸟苷，COX-2环氧合酶2，PGI2前列腺素I2，ROS活性氧。
这种方法给ICU医师留下了许多不确定性，包括:(1)在什么时候可以认为去甲肾上腺素治疗失败，(2)什么时候可应用二线血管升压药，(3)选择哪种二线血管升压药？重要的是要了解这些难点，并合理化早期多药联合平衡的血管升压药策略，以替代经典的逐步推进的用药方法。正常血压稳态和休克的发病机制，以及包括灌注时间延迟、高乳酸血症和儿茶酚胺负荷在内的影响休克预后的主要因素，特别是因为这些都与血管升压药的药理学有关，是值得在本文中讨论的重要议题。
血压稳态和发病机制
在正常生理条件下，通过交感神经系统、血管加压素能系统和肾素-血管紧张素系统的复杂反向调节相互作用，使得血压和循环功能维持在稳态之中(图.2)。
图2.肾上腺素能、血管加压素能和肾素-血管紧张素系统在血压稳态中的生理协同作用，以及血管升压药物的选择机制。α1α1-肾上腺素受体，AT1R血管紧张素1型受体，?1?1肾上腺素受体，?2?2肾上腺素受体，V1加压素1受体。
当这些系统受到损伤(如：脓毒症)的干扰时，稳态平衡就会被破坏。最明显的客观发现就是通过直接测量血压，从而确定大循环功能障碍，尽管会同时发生对组织和微血管系统的局部损害，甚至这些损害会早于在全身低血压证据出现前就已发生。除了严重的全身炎症反应的直接损害外，休克时，负责稳态的系统也会受损。尽管脓毒症休克常伴有应激诱导的高动力状态，但总体心率变异性的降低，提示着交感系统的损伤。
同样，在低血压状态下，垂体后叶有望分泌内源性加压素，尽管与其它低血压状态（如：心源性休克，血浆加压素浓度22.7pg/ml）相比，血管舒张性脓毒症低血压时的血浆加压素浓度出奇的低(3.1pg/ml，二者血浆加压素浓度存在显著差别p0.)，但也期望其会出现这种激素反应。最后，尽管休克时肾素-血管紧张素系统已被激活，但各种血管紧张素受体会相应出现下调，导致血管活动性低下，并损害内源性儿茶酚胺的分泌。尽管在舒张性休克的持续过程中，这种多因素共存的激素缺乏是明显的，但相关的指南仍然推荐这个逐步推进的方法，开始使用儿茶酚胺后逐步上调滴定剂量，通常会达到毒性的剂量水平，然后才有可能使用一种二线药物。
用药时机
血管舒张性休克复苏的最终目标就是要获得满意的组织灌注压，将动脉血推入毛细血管内，并将氧输送到组织。充分的灌注压恢复被延迟，始终与更严重的器官衰竭和死亡风险增加有关。具体来说，在调整了疾病的严重程度后，血管升压药启用的延迟与住院患者的死亡率增加相关(OR1.02，95%CI1.01-1.03，p0.)，当延迟超过14.1小时，其相关性最明显(OR1.34，95%CI1.03-1.76，p=0.)。与脓毒症中延迟抗菌素的始用时间死亡风险相应增加的关系是相似的，血管升压药启用延迟1小时，死亡风险增加5.3%。在另一项队列研究中，在休克发作后6小时内开始接受血管升压药的患者达到目标MAP的耗时是6小后开始用药者的一半（耗时1.5小时vs3.0小时，p0.01），72小时内不需要血管升压药维持的时间也更长（无血管升压药时间34.5vs13.1小时，p=0.03），并且与接近3倍的30天存活率也独立相关（6小时后开始用血管升压药的死亡率；OR2.9，95%CI1.3-7.0，p值未报告）。另一方面，与4小时内启用血管升压药相比，延迟超过4小时后用药者，器官衰竭恶化的几率增加4倍(OR4.34，95%CI1.47-12.79，p=0.)。事实上，年SSC更新推荐的1小时集束化治疗措施中就包括对于补液无效的低血压启用血管升压药的治疗，尽管SSC最近在年更新了指南，但关于血管升压药起始时机的指导尚不明确。
尽管有证据表明血管升压药物启动延迟会导致更糟糕的结果，但推动规范化实践以支持这种策略的工作力度仍然有限。CENSER研究是这一概念的早期先驱，这是一项前瞻性、双盲、随机研究，评估了脓毒性休克后1小时内开始使用去甲肾上腺素的影响。随机接受早期去甲肾上腺素治疗组，在6h时休克逆转的可能性更大（OR3.4，95%CI2.09-5.53，p0.)，休克逆转的判断条件是：2次读数的MAP65mmHg，连续2小时的尿量0.5毫升/kg/h，乳酸较基线水平下降达10%。住院或28天死亡率没有差异，尽管这项II期研究不足以对死亡率产生影响。然而，有趣的是，早期接受去甲肾上腺素治疗的患者极少出现心源性肺水肿(OR0.70，95%CI0.56，p=0.87)或心律失常(OR0.，95%CI0.56-0.94，p=0.03)。
虽然早期启动血管升压药治疗的效果比延迟使用更好，这已经很清楚了，但二线血管升压药物的启用时机尚不清楚。然而，最近一项大型回顾性队列研究发现，当把加压素作为二线药物与去甲肾上腺素联用治疗脓毒性休克时，从休克发生时开始，加压素延迟启用2.1-12.2小时，院内死亡的风险增加了12-18%，同时血乳酸浓度也相应增加。也许这都是一个信号，预示着对非儿茶酚胺血管升压药的更快
