惊恐障碍(PD)是一种常见的焦虑障碍，易于诊断和治疗。但症状的表现形式多种多样，包括急性恐惧发作(自发的和经暗示诱发的恐慌)，预期性焦虑（anticipatoryanxiety）和躯体感觉过分敏感（physicalsensationsensitivity）。惊恐障碍(PD)通常伴随广场恐惧症，在女性群体中发病率更高。
考虑到PD的治疗历史，大约1/3的患者通过标准干预（药物治疗和认知行为治疗CBT）后出现临床意义上的症状改善，并且未出现病情复发。另外1/3患者的症状反复发作，但仍具有治疗敏感性。然而，还有1/3患者症状呈现慢性、持续性特征--其中大部分患者都属于难治型惊恐障碍(TRP)[1]。
PanicDisorder
1
惊恐障碍的难治性
惊恐障碍的难治性可能是因为一系列的临床因素导致，包括共病其他心理障碍与躯体疾病、患者治疗依从性、医生的准确诊断（对治疗早期患者很重要），或治疗关系问题，通常惊恐障碍患者常伴有认知和行为回避。其他与治疗相关的因素包括药物耐受性或药物代谢问题、治疗方案接受性以及治疗花费。然而，尽管对诊断进行仔细审查，以及对治疗计划进行调整，仍有一些患者的症状持续，属于难治性惊恐障碍。
惊恐障碍的难治性的标准是什么仍在争论中。然而，其中一个临床观点是经过6个月的最优治疗，至少2个标准的以实证为基础的干预措施后，部分症状持续，或对干预措施无反应[2]。
一种简单、基于测量的方法可以补充难治型惊恐障碍临床指南内容。惊恐障碍严重程度量表(PDSS，见下表)，惊恐障碍临床试验的一种常见使用结果，也是一种优异的、临床常见使用的量表[3]。该量表是一个简短的临床等级量表，包括7个条目（每一项评分从0到4），分别对不同的惊恐障碍症状范围进行抽样评估。在临床实验中，PDSS总分低于4分（包括4分）通常认为症状缓解，但通常PDSS基线总得分降低50%才会认为出现临床症状改善。
某些专家认为，患者每题的PDSS得分都低于1分（包括1分）才说明患者症状出现显著改善。因此，根据PDSS的标准，难治型患者是指仅对特定干预措施有部分或有限的治疗反应。
PDSS惊恐障碍严重程度量表
PanicDisorder
2
预后影响
慢性和持续性疾病很有可能增加患上其他并发症的概率，包括后遗症，如广场恐惧症、重度抑郁、其他焦虑障碍、药物滥用以及增加自杀的风险；社会功能受损，如生活质量降低、失业或待业以及与社会隔离。此外，难治型惊恐障碍患者患上慢性免疫疾病或躯体疾病的风险性很高，如心血管和神经退行性疾病。
难治型惊恐障碍的临床预测因素，包括：初次发病年龄（年龄小）、症状严重程度、疾病其他心理障碍、高水平的躯体敏感性、焦虑易感性、慢性持续性的生活压力应激源、早期童年创伤。难治型惊恐障碍病程发展的机制目前尚不清楚；然而，惊恐障碍是一种高度遗传性疾病，其基因和表观遗传学因素与它的病理生理学有关。应激和与恐惧相关的大脑神经递质系统(如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、GABA和肽系统)的基因易感性及其对大脑恐惧神经回路（大脑边缘系统）的影响，都会影响治疗效果。
PanicDisorder
3
治疗方案
导致惊恐障碍难治性的因素确定后，下一步应回顾治疗历史，确定患者曾接受过哪些循证干预措施，并确保患者接受了足够长的时间（如8~12周）和适当的剂量/强度。
基于循证的药物治疗包括SSRIs、SNRIs、TCAs、单胺氧化酶抑制剂苯乙肼和苯二氮卓类(如氯硝西泮和阿普唑仑，经FDA批准可用于治疗惊恐障碍)。推荐的心理治疗包括CBT(尤其是个体CBT治疗，认知行为治疗是目前针对惊恐障碍最有效的治疗之一)。一项关于焦虑障碍的大型荟萃分析研究数据表明，联合治疗(药物加CBT)很可能优于单一疗法，现今应该将之定为常规治疗方法提供给患者[4]。在一个大型的、以安慰剂为控制组的多位点的比较研究中，将认知行为治疗CBT(内感受器脱敏)联合丙咪嗪的治疗效果与单一药物治疗进行对比；结果发现，在12周实验结束时，联合治疗效果更好[5]。认知行为治疗可以有效防止复发，降低其他共病疾病风险。
如果患者对几项标准药物治疗试验耐受性低，可以考虑基因检测。研究结果表明，短臂5-HT等位转运基因的患者(尤其是女性)对SSRI类药物的治疗反应性较低[6]。此外，那些“代谢缓慢”的患者药物治疗从最小剂量开始，缓慢加量。
PanicDisorder
4
下一步药物选择
1、优化SSRI/SNRI类药物治疗。
下一步骤简单、有益，特别是如果患者有其他的精神共病疾病。然而，对最初SSRI类药物试验有耐药性的PD患者进行下一步治疗，对其进行对照试验后并没有发现调整优化剂量有益于改善核心的惊恐障碍症状[7]。
2、使用另一种抗抑郁药物。
作用机制相同的换药治疗并不能产生很好的干预效果；所以使用另外一种具有不同药效特征的药物是一个较为合理的解决方法。例如，其中一种很好的药物选择是丙咪嗪，但其经常会被忽略；因为如果服用过量，丙咪嗪会损害心脏功能。它是目前最深入研究的y治疗惊恐障碍的药物之一。另外，虽然单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）现在很少使用了，但它也可用于治疗难治型惊恐障碍。
避免单独使用安非他酮进行治疗，因为这对惊恐障碍患者有激活作用。此外，有关于难治型惊恐障碍的新一代抗抑郁药物(如沃替西汀和米那普伦)的治疗效果数据较少，无法进行评估。
3、考虑将苯二氮卓类药物作为单一药物治疗。
虽然临床指南往往将苯二氮卓类药物列为二线或三线治疗惊恐障碍的药物，但这主要是因为担心出现药物生理依赖、心理依赖，以及苯二氮卓类药物滥用，特别是长期使用者更甚。事实上，苯二氮卓类药物治疗惊恐障碍的效果与抗抑郁药物效果相当，而且苯二氮卓类药物治疗效果具有长时程性。
在最初几周的治疗中，镇静和躯体不协调等副作用最明显；应避免操作重型机械或驾驶，副作用风险会因此升高。此后，患者会对镇静效果产生耐受性。
苯二氮卓类药物与SSRIs、SNRIs和TCAs药物相比，前者具有长期耐受性，因为其不会导致体重增加或性功能障碍。一般来说，高药效、短半衰期的苯二氮卓类药物更可取，因为它们的药物代谢更好预测，代谢机制更简单。常规剂量(vs.PRN)就可达到最佳的抗焦虑效果。获取更多有关剂量和药物使用的详细信息，请见表2。
4、补充治疗（见表2）。
一项针对难治型焦虑障碍对照实验的荟萃分析研究显示，几种补充药物(苯二氮卓类药物、非典型抗精神病药物或普瑞加林)的对症状改善有限[9]。从Simon及其同事[7]进行研究的第二步是将患者随机分配到氯硝西泮治疗组或CBT治疗组；研究发现，这两种方式显示出了类似的（有效）干预效果。因此，对苯二氮卓类药物的联合使用是一种合理的首选补充治疗方案，对于长期治疗来说，安全性可保证[10]。
如果上述补充治疗无效或耐受性差，可采取第二步合理措施：与非典型的抗抑郁药，如米氮平，进行联合治疗。第三步推荐将抗惊厥药物(如加巴喷丁、普加巴林、丙戊酸、拉莫三嗪)作为补充药物；荟萃分析研究为其在治疗焦虑障碍和惊恐障碍上提供了证据支持[11]。
最后，虽然二代抗精神病药物治疗惊恐障碍的的实证基础有限；但目前的报告表明，低剂量的联合用药或单一疗法在短期试验中耐受性良好[12]；特别是奥氮平、喹硫平和利培酮的耐受性良好。在一个针对难治型惊恐障碍的小规模、为时12周、以安慰剂作为对照组的试验中，使用SSRI类药物与低剂量的喹硫平联合用药；平均来说，该联合用药并没有提供额外的临床效益，但耐受性较好[13]。
5、心理治疗。
有效治疗惊恐障碍的心理疗法包括CBT（证据基础最扎实）、CBT加入正念成分，他们同样都可用于治疗惊恐障碍。现实中寻找到接受过系统认知行为训练的治疗师有难度，基于网络的CBT治疗不失为一种明智之举，并且有越来越多的实证研究支持其有效性[14]。
